Methylene Blue - Vad är det?

Metylenblått (även känt som metyltioniniumklorid) är ett gammalt syntetiskt färgämne som har fått förnyad uppmärksamhet för sina medicinska egenskaper. Ursprungligen framtaget som textilfärg på 1800-talet, har det under mer än ett sekel använts inom medicinen för en rad olika ändamål. I den här artikeln dyker vi djupt ner i metylenblåtts historia, hur det verkar i kroppen och den senaste forskningen om dess potentiella hälsoeffekter. Vi går igenom allt från neuroprotektion och psykisk hälsa till antimikrobiella effekter och anti-aging-egenskaper – alltid med vetenskapliga källor som grund.

Historik och medicinska användningsområden

Metylenblått syntetiserades första gången år 1876 av kemisten Heinrich Caro och blev därmed det första fullt syntetiska läkemedlet​. Läkemedlet började snabbt användas av den berömde läkaren Paul Ehrlich i slutet av 1800-talet, initialt som ett histologiskt färgämne för att färga vävnader vid mikroskopi​. Ehrlich upptäckte dock att metylenblått också hade terapeutiska effekter – bland annat visade det tidigt aktivitet mot malaria, vilket gjorde metylenblått till ett av de allra första kemoterapeutiska medlen​. Under första halvan av 1900-talet användes det även som behandling för andra infektioner och tillstånd. Till exempel gavs metylenblått tidigare mot urinvägsinfektioner (en praxis som numera övergetts) och det har funnits som komponent i urinvägsantiseptika​

Ett klassiskt och fortfarande aktuellt användningsområde är som motgift vid methemoglobinemi – ett tillstånd där blodets hemoglobin inte kan bära syre. Metylenblått kan kemiskt reducera det oxiderade hemoglobinet tillbaka till funktionellt hemoglobin, och räddar därmed liv vid allvarlig methemoglobinemi​. Det har även använts som antidot vid cyanidförgiftning och för att motverka neurotoxiska biverkningar av vissa cytostatika (t.ex. ifosfamid)​. Inom modern sjukvård är metylenblått listat som ett essentiellt läkemedel av Världshälsoorganisationen, främst tack vare dess livräddande roll vid methemoglobinemi​

Metylenblåtts färgande egenskaper utnyttjas också praktiskt. Kirurger använder det som markörfärg för att färga vävnader vid operation (t.ex. identifiera fistelgångar eller lymfkörtlar), och inom dermatologin har det använts i fotodynamisk terapi för behandling av sår och hudsjukdomar​. Dess låga kostnad och mångsidighet har lett till att nya användningsområden ständigt utforskas – från cancerdiagnostik till behandling av demenssjukdomar​

Biokemisk verkningsmekanism – mitokondrier och cellandning

Metylenblått är ett fenotiazin-färgämne som kan växla mellan en oxiderad blå form och en reducerad, färglös form (leukometylenblått)​. Denna unika redox-egenskap gör att molekylen kan fungera som en elektronbärare i cellerna. Figuren nedan illustrerar hur metylenblått kan acceptera och donera elektroner inom mitokondriernas elektrontransportkedja​. Mitokondrierna är cellernas "kraftverk" där näringsämnen omvandlas till energi (ATP) genom cellandning. Under normala omständigheter transporteras elektroner genom komplex I–IV i mitokondriernas inre membran för att till slut reducera syre till vatten och generera ATP. Men om några av dessa komplex fungerar dåligt kan elektronläckage uppstå, vilket leder till bildning av reaktiva syreradikaler (ROS) som skadar cellen​

Metylenblått kan gå in som en alternativ elektrontransportör och "kringgå" skadade delar av elektrontransportkedjan. Det har visats att metylenblått kan ta emot elektroner direkt från NADH (vid komplex I) och föra dem vidare till cytokrom c (förbi komplex III), vilket ökar aktiviteten i komplex IV (cytokromoxidaskomplexet)​. På så vis upprätthålls ATP-produktionen samtidigt som mängden läckande elektroner minskar – och därmed minskar också bildningen av skadliga fria radikaler​. Metylenblått fungerar alltså som en katalytisk redox-cykel i mitokondrien: den pendlar mellan oxiderad och reducerad form och bryter den ond cirkel av oxidativ stress som dysfunktionella mitokondrier kan ge upphov till​. Detta anses vara en nyckel till många av de skyddande effekter som observerats, såsom antioxidativa och neuroprotektiva egenskaper.

Förutom effekterna på energiproduktion har metylenblått även andra biokemiska verkningsmekanismer. Det kan hämma enzymet kväveoxidsyntas och därigenom minska produktionen av kväveoxid (NO)​. Detta leder i sin tur till minskad aktivering av enzymet guanylatcyklas, vilket påverkar cellernas nivåer av cykliskt GMP. Denna NO-cGMP-signalväg är inblandad i allt från blodkärlsvidgning till neurotransmittorsignaler, och genom att dämpa den kan metylenblått ha effekter som höjt blodtryck (nyttigt vid chock, se nedan) och antidepressiva effekter (eftersom excessiv NO-produktion har kopplats till depression)​. Metylenblått har även en kemisk struktur (tricyklisk fenotiazin) som gör att det kan binda till och interferera med andra molekyler; exempelvis kan det interkalera i DNA hos mikrober och även hämma aggregation av vissa proteiner i kroppen (som tau-proteinet vid Alzheimers sjukdom, vilket vi återkommer till)​

Neuroprotektion – Alzheimers, Parkinsons och kognition

Forskare har på senare år riktat stort intresse mot metylenblåtts potential som neuroprotektivt medel – det vill säga förmågan att skydda hjärnceller mot skador vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons. En viktig bakgrund till detta intresse är just metylenblåtts effekter på mitokondrier. I många neurodegenerativa sjukdomar ser man tecken på mitokondriell dysfunktion, energibrist och oxidativ stress i hjärnans celler​. Genom att förbättra mitokondriernas funktion och minska bildningen av fria radikaler tros metylenblått kunna bromsa de skadliga processer som driver sjukdomarna​. Till exempel har djurstudier visat att metylenblått kan skydda nervceller och bevara deras funktion i modeller av stroke, global ischemi, Alzheimers och Parkinsons sjukdom​. Man har sett förbättringar både av neuronernas överlevnad och av djurens beteenden i dessa modeller, vilket tyder på reella neuroprotektiva effekter​

Särskilt inom Alzheimers sjukdom har metylenblått undersökts ingående. Redan i början av 2000-talet upptäcktes att metylenblått kan hämma ihopklumpning (aggregation) av tau-proteinet, ett protein vars bildande av så kallade neurofibrillära nystan är ett kännetecken för Alzheimers​. Den kemiska strukturen hos metylenblått gjorde att det kunde binda till tau och förhindra att proteinet bildade toxiska fibriller​. Detta ledde till hypotesen att metylenblått, eller en närbesläktad molekyl, skulle kunna bromsa sjukdomsförloppet vid Alzheimers genom att minska tau-ansamling i hjärnan. En serie kliniska studier initierades. I en tidig klinisk studie rapporterade forskare (Wischik och kollegor) att en daglig dos på 138 mg metylenblått gav en måttlig förbättring av kognitionen hos patienter med mild till måttlig Alzheimers efter 6 månaders behandling​. Dessa initiala resultat väckte optimism, men tyvärr har senare större prövningar varit mindre lovande. En fas III-studie publicerad i The Lancet 2016 testade en vidareutvecklad form av metylenblått (LMTM, ett derivat av leukometylenblått) hos nära 900 Alzheimerspatienter. Studien fann ingen signifikant skillnad jämfört med kontrollgruppen på primära utfallsmått – varken 75 mg två gånger dagligen eller 125 mg två gånger dagligen förbättrade kognition eller dagliga funktioner mer än placebo​. De höga doserna tolererades sämre och gav främst gastrointestinala besvär, och slutsatsen var att behandlingen inte gav någon tydlig nytta som tillägg till standardterapi​. Det bör dock noteras att forskning pågår för att förstå dessa blandade resultat – det diskuteras till exempel om metylenblått kanske har effekt främst om det ges som monoterapi tidigt i sjukdomsförloppet, eller om vissa subgrupper kan ha nytta. Nya studier (bl.a. den så kallade LUCIDITY-studien) är under utvärdering, och intresset kvarstår för att hitta rätt sätt att använda denna molekyl vid demens.

För Parkinsons sjukdom finns hittills främst prekliniska data. I djurmodeller har låga doser metylenblått kunnat skydda dopaminceller och mildra motoriska symtom​. Mekanismerna tros likna de i Alzheimer-modellerna – förbättrad mitokondriefunktion och minskad neuroinflammation skyddar cellerna​. Det finns även indikationer på att metylenblått kan påverka signalsubstanser; en studie antyder att samtidig behandling med metylenblått kan reducera L-DOPA-inducerade dyskinesier (överrörelser) hos Parkinsonpatienter​. Några större kliniska prövningar på Parkinsons har dock inte genomförts ännu, så denna potential är något för framtiden att utvärdera.

Utöver specifika sjukdomar finns intresse för metylenblått som allmänt kognitionsstödjande eller minnesförbättrande medel. Tack vare dess effekter på mitokondrier och signalvägar har man undersökt om det kan förbättra inlärning och minne. I en liten randomiserad studie på patienter med posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) fann man att daglig behandling med 260 mg metylenblått under tre månader gav bättre kognitiv funktion (framför allt förbättrad utsläckning av rädsloinlärning) jämfört med en kontrollgrupp som fick sedvanlig terapi​. Detta tyder på att metylenblått eventuellt kan förstärka effekterna av psykoterapi och främja minnesbearbetning. Även friska försökspersoner har testats i små skala – vissa studier antyder att en låg dos metylenblått kan förbättra korttidsminnet och cerebral blodflödesrespons vid kognitiva tester​, men dessa resultat behöver reproduceras. Sammantaget pekar befintlig evidens på att metylenblått har flera egenskaper som skulle kunna skydda hjärnan och förbättra kognition, men att robust klinisk data än så länge främst saknas eller är blandad för de stora sjukdomarna. Forskningen fortsätter för att klargöra om detta blå färgämne kan hitta en roll i framtidens neurodegenerationsbehandling.

Effekter på psykisk hälsa – depression och ångest

Kan ett gammalt färgämne hjälpa mot depression? Frågan kan låta oväntad, men det finns faktiskt viss evidens för att metylenblått kan ha psykofarmakologiska effekter. Intresset väcktes från djurstudier där metylenblått uppvisade antidepressivliknande effekter i beteendetester. Mekanistiskt finns flera förklaringar. Som nämnts ovan påverkar metylenblått NO-cGMP-systemet i hjärnan genom att hämma kväveoxidproduktionen och guanylatcyklas​. Överskott av NO har kopplats till nedstämdhet och kognitiva symtom vid depression, så en minskning av NO-signalering kan lyfta stämningsläget. Dessutom är metylenblått en svag hämmare av monoaminoxidas-A (MAO-A) – enzymet som bryter ner signalsubstanser som serotonin och noradrenalin. Genom att hämma MAO-A kan nivåerna av dessa stämningshöjande molekyler öka något. (Detta är dock ett tveeggat svärd, vilket vi diskuterar under biverkningar, då det kan ge upphov till serotonergt syndrom i fel kombination​.

Kliniska studier på människor är få men lovande i liten skala. En dubbelblind crossover-studie publicerad i British Journal of Psychiatry 2017 undersökte metylenblått som tilläggsbehandling hos patienter med bipolär sjukdom som hade restsymptom av depression trots annan medicinering. I studien fick patienterna antingen placebo eller metylenblått (195 mg per dag) under en period, och sedan byttes grupperna (crossover)​. Resultaten visade att tillägget av metylenblått signifikant förbättrade depressions- och ångestsymtom jämfört med placebo​. Patienterna mådde bättre och det noterades inga tecken på serotonerg toxicitet vid denna dos​. Detta tyder på att metylenblått kan fungera som ett säkert och effektivt komplement i behandling av svåra affektiva sjukdomar, åtminstone för vissa patienter.

Även inom ångestsjukdomar och PTSD finns visst stöd, om än indirekt. I den tidigare nämnda PTSD-studien spekulerades det att metylenblått inte bara förbättrade det traumarelaterade minnet utan också kunde ha dämpat ångestnivån under exponeringsterapin, vilket underlättade behandlingen​. Prekliniska data på råttor har visat att metylenblått kan reducera ångestliknande beteenden, troligen genom modulering av hjärnans signalsubstanser och energimetabolism.

Det är dock viktigt att understryka att forskningen här är i tidigt skede. Jämfört med konventionella antidepressiva har metylenblått inte genomgått några stora fas III-prövningar för egentlig depression. De studier som finns har små deltagarantal, och ofta som tilläggsterapi i speciella grupper (t.ex. bipolär depression). Ändå är resultaten intressanta nog att motivera vidare forskning. Konceptuellt är det lockande med ett medel som både kan verka antidepressivt via monoamin- och NO-systemet, och samtidigt potentiellt skydda hjärnceller via mitokondriestöd. Framtida studier får utvisa om metylenblått kan hitta en nisch inom psykiatrin, exempelvis som tillskott vid behandlingsresistent depression eller kognitiva störningar vid psykiatriska tillstånd​. Tills dess bör det användas med försiktighet och främst inom ramen för kliniska studier, inte minst med tanke på interaktionsrisken med andra läkemedel (se biverkningar nedan).

Infektioner och antimikrobiell effekt

Metylenblått har en fascinerande historia även som antimikrobiellt medel. Faktum är att dess användning mot infektioner är äldre än många av dagens antibiotika. Som nämnt blev metylenblått ett av de första läkemedlen mot malaria i början av 1900-talet.. Innan upptäckten av kinin och senare klorokin fanns rapporter om att metylenblått kunde reducera malariasymtom. Det visade sig effektivt mot malariaparasiten Plasmodium, men behandlingen hade nackdelen att patienterna fick blåfärgade bihålor, urin och till och med ögonvitor – något som inte var så uppskattat. Med tiden konkurrerades det ut av klorokin och andra medel, både på grund av sådana praktiska besvär och vissa toxiska effekter vid högre doser​. Trots detta har metylenblått aldrig helt övergetts i malariasammanhang. På senare år, i takt med att malariaparasiten utvecklat resistens mot moderna läkemedel, har forskare åter blickat mot metylenblått som ett billigt och effektivt alternativ i kombinationsterapier​. Studier i Afrika har visat att metylenblått kan döda malariaparasiter snabbt, inklusive resistenta stammar, och särskilt effektivt eliminera de gametocyter som sprider sjukdomen via myggor​. I en klinisk prövning på barn i Burkina Faso gav tillägg av metylenblått i malariaregimen en snabbare parasitrensning och minskade sannolikt vidare smittöverföring​. Dock krävdes relativt höga doser under ett par dagar (i storleksordningen 36–72 mg per kg kroppsvikt och dag i vissa studier) för full effekt​, vilket kan medföra ökad risk för biverkningar. Forskningen fortsätter för att optimera dos och formulering så att metylenblått eventuellt kan återinföras som ett säkert malariamedel vid resistenta infektioner.

Utöver malaria har metylenblått bredspektrum antimikrobiella egenskaper. I laboratorieförsök kan substansen hämma tillväxten av bakterier, svampar och virus. En intressant aspekt är att metylenblått är ett fotosensibiliserande ämne – när det belyses med rött ljus eller laser (kring 660 nm våglängd) överför det energi som skapar reaktiva syrearter som effektivt dödar mikroorganismer​. Detta utnyttjas i fotodynamisk terapi (PDT). Till exempel används metylenblått i vissa sårbehandlingar: man applicerar lösningen på infekterade sår eller vid hudinfektioner och belyser med speciellt ljus, varpå bakteriehalten minskar drastiskt utan att resistensutveckling uppstår​. Inom transfusionsmedicin har man använt metylenblått + ljus för att inaktivera virus i blodplasma, som en säkerhetsåtgärd mot blodburna sjukdomar som HIV och hepatit.

Under den pågående COVID-19-pandemin dök metylenblått oväntat upp som en möjlig behandling i några studier. Orsaken var att substansen både är antiviralt verksam (särskilt i kombination med ljus) och har antiinflammatoriska effekter. Små kliniska studier i Iran 2020 gav vissa COVID-19-patienter metylenblått oralt (1 mg/kg var 8:e timme) och rapporterade snabbare förbättring av andningsfunktionen​. Andra försök har testat fotodynamisk behandling av nässlemhinnan med metylenblått spray, vilket visade minskad viral belastning lokalt​. Mekanistiskt argumenterades att metylenblått kunde kombinera antiviral effekt med att dämpa de skadliga hyperinflammatoriska reaktionerna (cytokinstormen) vid svår COVID-19​. Även om resultaten är preliminära och baserade på små patientgrupper, illustrerar de hur mångsidigt detta läkemedel är – att ett färgämne från 1800-talet ens diskuteras i samband med en modern viruspandemi är anmärkningsvärt. Självfallet behövs större studier innan några slutsatser kan dras om COVID-19-behandling.

En klinisk situation där metylenblåtts effekter utnyttjas idag är septisk chock, ett livshotande tillstånd av lågt blodtryck orsakat av svår infektion (sepsis). Vid septisk chock frisätts stora mängder kväveoxid som vidgar blodkärlen, vilket bidrar till att blodtrycket faller farligt lågt. Här kan metylenblått ges intravenöst som en akutåtgärd för att höja blodtrycket – genom att blockera NO-syntas och guanylatcyklas drar kärlen ihop sig och trycket ökar​. Flera fallrapporter och små studier har visat att metylenblått kan förbättra cirkulationen hos patienter med refraktär hypotension (blodtrycksfall som inte svarar på vanliga vasopressorer) vid sepsis och vid svår vasodilatation efter hjärtkirurgi​. En aktuell systematisk översikt och meta-analys från 2024 sammanfattade evidensen: metylenblått kan möjligen minska korttidsmortaliteten, förkorta behovet av vasopressordropp och korta vårdtiden för patienter i septisk chock, utan att man såg någon ökning av allvarliga biverkningar​. Dock betonades att underlaget är av låg till måttlig kvalitet och att mer rigorösa studier behövs​. Metylenblått är alltså inte standardbehandling för septisk chock, men ett intressant komplement under utvärdering.

Sammanfattningsvis har metylenblått påvisad antimikrobiell effekt både direkt mot patogener och indirekt via immunmodulering. Dess användning spänner från historiska (malaria, urinvägsantiseptika) till hypermoderna (virusinaktivering och sepsisbehandling). Många av dessa tillämpningar är fortfarande i experimentfasen eller begränsade till speciella situationer, men de vittnar om substansens breda verkningsspektrum.

Antioxidativa och anti-aging-egenskaper

En av de mest omtalade aspekterna av metylenblått på senare år är dess antioxidativa verkan och potentiella anti-aging-effekter. Som vi beskrivit tidigare fungerar metylenblått som en redoxcyklerare som reducerar bildningen av ROS (reaktiva syreföreningar) i mitokondrierna​. Genom att hålla mitokondrierna “rena” från överskottsradikaler kan cellerna skyddas mot oxidativa skador, vilket är centralt i åldrandeprocessen. Den så kallade fria radikal-teorin om åldrande postulerar att en huvudsaklig orsak till åldersförändringar i celler är just ansamlingen av oxidativa skador över tid​. Att då tillföra ett ämne som minskar ROS-nivåerna skulle kunna bromsa vissa åldersrelaterade förändringar.

Laboratoriestudier ger visst stöd för denna idé. I odlade humana hudfibroblaster (bindvävsceller i huden) visade metylenblått en kraftig ROS-dämpande effekt och förbättrade cellernas livslängd. I en studie jämförde forskare metylenblått med andra kända antioxidanter som vitamin C och vitamin A (retinol) på celler från både friska donatorer och patienter med progeria (en genetisk sjukdom som orsakar för tidigt åldrande). Metylenblått överträffade de andra antioxidanterna i att öka cellernas delningsförmåga och fördröja cellulär senescens (åldrandemarkörer)​. Cellerna fortsatte dela sig längre och visade färre tecken på åldrande när de odlades med metylenblått jämfört med kontroll eller andra antioxidanter​. Viktiga proteiner för hudens ungdomlighet påverkades också positivt: genuttrycksanalyser visade uppreglering av elastin och kollagen i cellerna​, vilka är strukturproteiner som tenderar att minska vid åldrande.

Fynden stannade inte vid cellodling. I en rekonstruerad 3D-modell av mänsklig hud (odlad hudvävnad) testades metylenblått under en längre tid. Man fann då att metylenblått inte orsakade någon irritation eller skada ens i högre koncentrationer under långtidsbehandling​. Tvärtom förbättrade det hudens vitalitet: behandlad hud blev tjockare, mer återfuktad och läkte sår snabbare än obehandlad hud​. Dessa resultat antyder att metylenblått skulle kunna ha kosmetiska eller dermatologiska fördelar, till exempel i hudkrämer för att motverka rynkor eller påskynda läkning. Faktum är att forskargruppen bakom studien föreslog att tillsats av låga doser metylenblått i hudvårdsprodukter skulle kunna vara ett effektivt sätt att fördröja hudens åldrande​.

Även i andra biologiska system har anti-aging-effekter rapporterats. En tidigare studie visade att metylenblått kunde förlänga livslängden hos normala humana celler och vända tecken på förtidigt åldrande orsakade av oxidativ stress​. Metylenblått ökade aktiviteten hos cytokrom c oxidas (komplex IV i mitokondrierna) med ~30% och syreförbrukningen med upp till 70%, samtidigt som det motverkade inducerat åldrande av celler utsatta för oxidativ skada​. I djurmodeller (t.ex. C. elegans, en rundmask ofta använd i åldrandeforskning) har låga doser metylenblått rapporterats förlänga livslängden, sannolikt genom liknande mekanismer av förbättrad mitokondriefunktion och minskad ROS-belastning​.

Det råder således ingen brist på biologisk evidens för att metylenblått har antioxidativa egenskaper och kan bromsa åldersrelaterade processer på cellnivå. Men betyder det att vi hittat ungdomens källa i en blå flaska? Här krävs en nypa skepticism. Hittills har inga långtidstudiers resultat på människa visat att metylenblått kan förlänga livet eller tydligt föryngra organismer. Mycket av datan kommer från cellkulturer och enklare organismer. Effekterna i komplexa djur och människor kan skilja sig. Det pågår dock kliniska prövningar inom områden som Alzheimer (som ju är ett åldersrelaterat tillstånd) och hudhälsa, vilka indirekt kommer testa "anti-aging"-hypotesen i praktiken. Kanske kommer vi i framtiden se metylenblått som en ingrediens i kosttillskott mot åldrande eller i mediciner för åldersrelaterade sjukdomar – men det återstår att bevisa. Tillsvidare är slutsatsen att metylenblått är en lovande antioxidant med potential att bromsa vissa cellulära åldrandeprocesser​, vilket är en spännande grund för vidare forskning.

Metylenblått vid mitokondriell dysfunktion och kroniskt trötthetssyndrom

Kroniskt trötthetssyndrom (myalgisk encefalomyelit, ME/CFS) och vissa andra svårdefinierade kroniska tillstånd har kopplats till möjliga störningar i cellernas energiproduktion, alltså mitokondriell dysfunktion. Patienter med ME/CFS uppvisar ofta tecken på nedsatt ATP-produktion och ökad oxidativ stress i blod och muskelceller, även om orsakerna bakom sjukdomen är komplexa. Givet metylenblåtts kraftfulla effekter på att stötta mitokondriernas funktion (öka elektrontransporten) och reducera skadliga radikaler​, är det inte förvånande att vissa forskare och kliniker har spekulerat i att det skulle kunna hjälpa denna patientgrupp. Teoretiskt skulle metylenblått kunna “ladda upp” energiproduktionen i uttröttade celler och bryta en ond cirkel av trötthet på cellnivå.

Det måste betonas att detta till stor del är hypotesdrivet – det finns ännu mycket begränsad klinisk forskning som direkt testar metylenblått vid ME/CFS eller liknande tillstånd. Några fallstudier och anekdotiska rapporter förekommer i medicinska diskussioner, där patienter med svår kronisk trötthet upplevt förbättring på försök med lågdos metylenblått. Men kontrollerade studier lyser med sin frånvaro, så några säkra slutsatser kan inte dras. I bästa fall kan vi säga att området är “under utforskning”. Intressant nog delar ME/CFS en del likheter med långvariga post-Covid-symtom (Long Covid) som också kopplats till mitokondriella förändringar och inflammation. Även här har det spekulerats att metylenblått skulle kunna vara en möjlig behandling för att motverka postvirala effekter​, men återigen saknas robust evidens.

På längre sikt behövs forskning som klart kan visa ifall metylenblått förbättrar objektiva mått på mitokondriefunktion hos dessa patienter och om det korrelerar med klinisk förbättring. Eftersom substansen redan är godkänd för andra ändamål och generellt har en gynnsam säkerhetsprofil vid låg dos, vore det relativt okomplicerat att genomföra mindre pilotstudier på exempelvis ME/CFS-patienter. Något som talar för en potentiell effekt är att metylenblått inte bara ökar energiproduktionen utan även kan minska kväveoxid-överskott​ (NO har föreslagits bidra till muskeltrötthet och vasodilatation i CFS) samt dämpa neuroinflammation​. Tills vidare förblir dock användningen av metylenblått vid kroniskt trötthetssyndrom rent experimentell. Patienter bör inte på egen hand börja ta metylenblått för detta ändamål utan medicinsk uppföljning, men det är ett område att hålla ögonen på när framtida studier publiceras.

Dosering och administrationssätt i studier

Metylenblått kan administreras på olika sätt beroende på indikation. Traditionellt har det getts som intravenös injektion vid akuta tillstånd (till exempel 1–2 mg/kg i en långsam injektion vid methemoglobinemi). Det finns även orala beredningar (tabletter eller kapslar) vilket är praktiskt för kronisk behandling eller studier inom neuropsykiatri. Ett exempel är de Alzheimer- och bipolär-studier vi nämnt, där patienterna tog metylenblått dagligen i kapselform.

Generellt anser man att doser under ~2 mg per kg kroppsvikt är säkra hos människor​. Faktum är att den rekommenderade övre gränsen för intravenös dosering ofta anges till just 2 mg/kg, eftersom högre doser (framförallt >5 mg/kg som engångsdos) markant ökar risken för allvarliga biverkningar som serotonergt syndrom och hemolys​. I akutbruk (t.ex. motgift vid förgiftningar eller chock) håller man sig därför vanligen inom 1–2 mg/kg iv, och injicerar långsamt över 5–10 minuter​. Metylenblått har en distributionsvolym som gör att det vid intravenös tillförsel ganska snabbt sprider sig och även når in i hjärnan – man har sett ungefär dubbelt så hög koncentration i helblod efter IV-dos jämfört med motsvarande orala dos​. Halveringstiden i plasma är omkring 5 timmar vid intravenös administrering​, medan oral tillförsel ger en längre halveringstid (~20 timmar)​, möjligen på grund av långsammare absorption och pågående omvandling till leukometylenblått.

I kliniska studier på kroniska tillstånd har fasta orala doser använts, ofta utan viktanpassning. Till exempel fick patienter med bipolär depression 195 mg per dag​, PTSD-studien använde 260 mg per dag​, och i Alzheimers-studier har doser kring 150–250 mg per dag förekommit (t.ex. 75 mg x 2 eller 125 mg x 2 dagligen)​. För en genomsnittlig vuxen (70 kg) motsvarar 200 mg cirka 2,8 mg/kg, alltså i övre spannet av rekommenderat dosintervall men ändå hanterbart. Dessa doser har i studierna tolererats relativt väl, även om vissa patienter fick avbryta vid de högre nivåerna (framförallt 250 mg/dag) på grund av biverkningar​. I malariastudier, å andra sidan, har man som nämnt använt mycket höga doser under kort tid – ofta runt 1000–1500 mg totalt per dag i kanske 3 dagar​. Korttidsbehandling tolereras bättre trots hög dos, men strategin skulle inte vara hållbar för långvarigt bruk.

Sammanfattningsvis beror optimal dos på vad man behandlar: akuta intravenösa behandlingar ligger kring 1–2 mg/kg (ibland upprepat eller som infusion vid behov), medan kroniska orala behandlingar i studier legat på fasta doser 100–300 mg/dag. För nya användningsområden testas även andra administreringssätt – till exempel topikal applicering på huden vid fotodynamisk terapi, eller intranasal spray (i COVID-19-försöken) för lokal effekt på slemhinnor​. Metylenblått är lösligt i vatten och oftast tillgängligt som en 1%-ig lösning (10 mg/ml) för både injektion och utspädd oral lösning. Viktigt är att läkemedlet metaboliseras och utsöndras via njurarna relativt snabbt: inom ett dygn kissas majoriteten ut, oftast i reducerad form (vilket ger urinen en grönaktig/blå färg). Detta innebär att vid kontinuerlig dosering kan en jämviktskoncentration uppnås efter några dagars användning tack vare halveringstiden runt 20 timmar​.

När man designar studier eller behandling med metylenblått måste man också ta hänsyn till administrationssättets påverkan på distribution. Intravenöst når som sagt läkemedlet snabbt höga nivåer i blod och organ (inklusive hjärnan), medan oralt intag ger lägre, långsammare toppar. I Alzheimer-studier har man därför diskuterat att intravenöst metylenblått potentiellt skulle kunna vara mer effektivt för att få in läkemedlet i hjärnan, men praktiska skäl gör oralt mer attraktivt för långbehandling. Forskare undersöker även nya formuleringar – till exempel nanopartiklar laddade med metylenblått – för att förbättra leveransen till vissa vävnader​.

Biverkningar, toxicitet och kontraindikationer

Liksom alla läkemedel kan metylenblått ge biverkningar, särskilt vid högre doser eller felaktig användning. På det stora hela anses dock substansen ha en förhållandevis god säkerhetsprofil vid doser under toxisk tröskel (≤2 mg/kg). Vanliga milda biverkningar när man ger metylenblått intravenöst inkluderar huvudvärk, illamående, svettning och kräkningar​. Dessa symtom är ofta övergående. Många patienter får även en intensiv blå-grön färg på urinen (och ibland en blåaktig ton på hud eller slemhinnor) kort efter dosering – detta är harmlöst och förväntat, men kan se dramatiskt ut. Ibland kan också feces skifta färg.

Vid högre doser, framförallt intravenösa bolusdoser över 5 mg/kg, ökar risken för allvarligare reaktioner. En fruktad komplikation är serotonergt syndrom, vilket kan inträffa om metylenblått ges till en patient som samtidigt tar antidepressiva av SSRI-typ eller andra serotonerga läkemedel. Metylenblått hämmar som nämnt MAO-A och kan därmed förhindra nedbrytning av serotonin – i kombination med en SSRI (som ökar serotoninfrisättning) kan nivåerna bli farligt höga. Det finns rapporter om att patienter utvecklat hög feber, muskelstelhet, förvirring och i värsta fall livshotande reaktioner av denna kombination​. Därför är kontraindikation nummer ett för metylenblått att inte ge det till patienter som står på SSRI/SNRI eller liknande, om det inte är absolut nödvändigt. I de fall metylenblått är indicerat akut (t.ex. methemoglobinemi) hos en patient på antidepressiva, krävs noggrann övervakning för tecken på serotonergt syndrom.

En annan viktig försiktighet är hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenas-brist (G6PD-brist), en ärftlig enzymdefekt. Metylenblått kan hos dessa individer utlösa hemolys (nedbrytning av röda blodkroppar)​. Mekanismen är att G6PD-bristiga blodkroppar har nedsatt förmåga att hantera oxidativ stress; när metylenblått metaboliseras kan det generera oxidativa biprodukter som dessa celler inte klarar av, vilket leder till Favism (hemolytisk anemi). Det ska dock nämnas att viss data tyder på att risken kanske inte är så stor vid måttliga doser – en meta-analys från malaria-studier i Afrika (där G6PD-brist är vanligt) fann ingen signifikant ökad hemolys hos patienter som fick metylenblått​, förutom en liten, kliniskt oansenlig minskning av hemoglobin. Trots det är praxis att undvika metylenblått vid känd G6PD-brist, alternativt använda mycket låg dos om det måste ges.

Andra biverkningar som rapporterats inkluderar allergiska reaktioner. Allvarliga anafylaktiska reaktioner är sällsynta men har förekommit, främst vid snabb intravenös injektion av hög koncentration​. Detta kan yttra sig som hudutslag, klåda, andningssvårigheter och blodtrycksfall strax efter administrering. Därför rekommenderas att ge lösningen långsamt och utspätt. Vid högdosbehandling (såsom i vissa Alzheimer-studier med 250 mg/dag oralt) såg man som tidigare nämnt gastrointestinala besvär som den vanligaste begränsande faktorn – illamående, diarré, dyspepsi – samt vissa urinvägssymtom (möjligen blåfärgad urin med tillhörande obehag, eller irritation i urinvägarna)​. I Lancet-studien där 125 mg två gånger dagligen prövades fick många avbryta i förtid på grund av sådana biverkningar​. Man noterade också en dosberoende liten sänkning av hemoglobinnivåerna hos patienter på högre dos, även hos dem utan G6PD-brist, men sänkningen bedömdes inte ha klinisk betydelse​.

Samspel med andra läkemedel är som sagt en kritisk punkt: utöver antidepressiva bör även medel som tramadol, MDMA eller andra MAO-hämmare absolut inte kombineras med metylenblått på grund av serotoninrisk. Försiktighet är också klok vid samtidig användning av läkemedel som ökar methemoglobin (t.ex. dapson eller lokalanestetika i hög dos), eftersom metylenblått i sig i ovanliga fall kan orsaka motsatsen till sin vanliga effekt – alltså methemoglobinemi – om det överdoseras. Detta händer när de reducerande systemen övermättas och metylenblått börjar oxidera hemoglobin istället för att reducera det.

När det gäller graviditet och amning finns begränsade data, men djurstudier antyder risk för fosterskador. Metylenblått klassas som graviditetskategori D (åtminstone i Australien)​, vilket innebär att det finns evidens för human fetal risk. I kliniken undviker man att ge metylenblått till gravida om det inte är livshotande situationer (t.ex. behandling av methemoglobinemi där moderns överlevnad är i fara)​. Det finns fallrapporter som kopplar intraamniotisk administrering av metylenblått (vid vissa fostervattensdiagnostiska procedurer) till tarmatresi hos nyfödda, vilket ytterligare understryker försiktigheten. Även under amning är rekommendationen att undvika, då det finns risk att barnet får i sig läkemedlet via bröstmjölken.

Sammanfattningsvis är biverkningsprofilen för metylenblått välkänd: i låga doser mestadels milda symtom och ofarlig blåfärgning, i höga doser risk för allvarliga interaktioner (serotonergt syndrom) och blodpåverkan (hemolys). Genom att följa etablerade dosgränser och kontraindikationer kan metylenblått användas säkert i kliniska sammanhang​.

Forskningens begränsningar och framtida riktningar

Även om metylenblått är en gammal molekyl, befinner sig mycket av forskningen kring dess nya användningsområden fortfarande i sin linda. En begränsning är att många av de lovande resultaten hittills kommer från in vitro-studier (cellkulturer) eller djurförsök. Översättning av dessa fynd till människa är inte självklar – människokroppen är komplex och ett ämne som förlänger maskars livslängd eller förbättrar minnet hos möss kanske inte får samma effekt hos oss. De kliniska studier som faktiskt gjorts på människor har ofta varit små eller kortvariga. Till exempel var PTSD- och bipolärstudierna små pilotprojekt​, och även Alzheimer-studierna med metylenblått hade designmässiga utmaningar (den negativa fas III-studien gav metylenblått som tillägg till redan medicinerade patienter, vilket kan ha maskerat en eventuell effekt)​. Så trots över 100 år av medicinsk användning, saknas fortfarande stora randomiserade kontrollerade studier för många av de “nya” indikationerna.

En annan utmaning är dosering och formulering. Metylenblått har en udda farmakokinetik (t.ex. olika halveringstid beroende på administrationsväg) och en dos-responskurva som inte är linjär – ibland talar man om att det kan ha en bifasisk effekt. Låga doser kan stimulera mitokondriefunktion och verka antioxidativt, men för höga doser kan istället bli pro-oxidativa och hämma andningskedjan (om metylenblått “tar över” för mycket av elektronflödet)​. Att hitta lagom dos för respektive behandling är alltså viktigt. I Alzheimer-terapin försökte man till exempel ta fram en bättre variant (leukometylenblått, LMTM) för att öka upptaget och toleransen, men de initiala resultaten var nedslående. Kanske behövs andra lösningar, som riktad leverans till hjärnan via nanopartiklar eller kombination med andra terapier, för att uppnå önskad effekt.

En praktisk begränsning är också att metylenblått är en äldre substans utan starkt patentsskydd – det innebär att stora läkemedelsbolag kan vara mindre benägna att investera i kostsamma kliniska prövningar, då vinsten inte är garanterad. Mycket av den pågående forskningen drivs därför av akademiska grupper eller mindre företag, ibland med begränsade resurser. Trots detta finns det en relativt stor mängd registrerade kliniska studier: en genomgång 2022 fann att det fanns 225 pågående eller avslutade interventionsstudier med metylenblått globalt, varav drygt 100 var slutförda​. Dessa spänner över områden som onkologi, neurologi, infektionssjukdomar och psykiatri. Det innebär att vi förhoppningsvis snart kommer få mer data att ta ställning till.

Framtida forskning behöver i första hand fokusera på effektiva användningsområden och säkerhetsprofil vid långtidsbruk. Några konkreta frågor att besvara är: Kan metylenblått i låga dagliga doser bromsa kognitiv nedsättning vid demens om det ges tidigt? Kan det förbättra livskvalitet eller symtom vid Parkinsons eller andra neurodegenerativa sjukdomar? Är metylenblått ett säkert och nyttigt tillskott vid behandling av svåra depressioner, och hur undviker man i så fall interaktioner? Hur väl fungerar det som antiviral eller antimikrobiell i praktiken – är fotodynamisk terapi med metylenblått ett realistiskt alternativ mot vissa infektioner? Och inte minst, om människor tar metylenblått regelbundet för “anti-aging”-syfte, vad händer på lång sikt? Kommer deras mitokondrier må bättre och åldras långsammare, eller uppkommer oväntade biverkningar vid åratal av lågdosbruk?

Forskningen måste också utreda vilka patienter som har mest nytta. Kanske är metylenblått mest effektivt hos de med uttalad mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress eller specifika patologiska processer (som tau-patologi vid Alzheimer). Identifiering av biomarkörer kan bli viktigt – till exempel nivåer av oxidativ stress-markörer eller imaging av hjärnans metabolism – för att selektera rätt målgrupp för behandling i framtida studier.

Sammanfattningsvis är metylenblått ett fascinerande exempel på ett gammalt ämne som fått nytt liv inom modern medicinsk forskning. Dess mångsidighet är både en styrka och en utmaning: det finns så många potentiella effekter att det krävs noggranna studier för att hitta rätt balans och rätt indikation. Men om de positiva indikationerna håller i sig, kan metylenblått mycket väl ta steget från historieböckerna in i framtidens behandlingsarsenal – kanske som ett brett verkande mitokondriellt tonikum mot åldersrelaterade sjukdomar och andra svårbehandlade tillstånd. Tills vidare får vi avvakta resultaten av pågående forskning och fortsätta utvärdera evidensen med en kritisk men hoppfull blick.​